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制藥機械貫徹GMP規(guī)范的討論制藥機械貫徹GMP規(guī)范的討論
發(fā)布時間：2008-10-26制藥機械貫徹GMP規(guī)范的討論制藥機械貫徹GMP規(guī)范的討論
中國制藥裝備行業(yè)協會明確將制藥機械貫徹藥品生產管理規(guī)范（GMP）作為行業(yè)管理的主要任務，這是分析我國制藥機械發(fā)展狀況提出來的，旨在進一步突出制藥機械產品的特點，提升國內制藥裝備的設計創(chuàng)新水平。就目前制藥機械生產的規(guī)模、品種、產量雖已具有相當的實力與水平，躍為國內較大的專業(yè)產品行業(yè)，但隨著經濟貿易與的接軌及GMP規(guī)范的化，促使制藥廠商對制藥設備的GMP觀念增強、對更完善的功能有了迫切的需求，使設備GMP日益成為內銷外貿中的一個技術及競爭的熱點。從近幾屆藥機展會情況反映，生產廠逐年有增、同類產品多、新品減少，同類產品同一地區(qū)多家競爭趨于明顯（如：南京熱風循環(huán)烘箱、江浙旋振篩等），要說前些年是藥機追求品種上規(guī)模的振興發(fā)展，那么現在應是追求質量上水平的競爭發(fā)展了。這次在制藥機械中實施GMP，可以說是繼八十年代制藥企業(yè)貫徹GMP，國家淘汰1Cr18Ni8Ti促使藥機原材料上廣泛使用低碳不銹鋼，鼓勵引進*技術使新產品涌現和積極采用標準使藥機產品質量普遍提高后的又一次發(fā)展契機，是使制藥裝備行業(yè)“八國聯軍”的產品統一在GMP規(guī)范下創(chuàng)新提高，營造出使藥機功能進一步完善的發(fā)展空間。
文中提及“設備GMP”，對此有如下解釋：設備GMP是藥品生產管理規(guī)范系統中的一個重要組成部分，表示制藥設備自身實施GMP的努力，也可作為行業(yè)實施GMP中的一個術語。以下本文結合規(guī)范的有關要求和理解，討論制藥設備GMP要點，僅供參改。
一、GMP規(guī)范概況及設備GMP的提出
GMP源于美國FDA，其指導思想在于對藥品生產全過程的控制管理，以達到藥品是“安全”的、“有效”的，實施后產生了良好的社會效果，并迅速地被衛(wèi)生組織WHO及其它國家、地區(qū)和制藥企業(yè)借鑒，出現了GMP化的趨勢，瑞士、英、日、德、中國等數十個國家都相繼頒布了或是政府行為的GMP法規(guī)，或是非法律性的規(guī)范，但無論是何種屬性的GMP，都規(guī)定得極為全面和嚴勵，迄今在制藥行業(yè)里有很強的性和約束性。就GMP的控制范圍看，涉及很廣，包括對人事、廠房、設備、設施、生產工藝、傳遞、分析、驗證和庫管等諸多方面，這說明GMP是系統性很強的規(guī)范，其管理的細節(jié)不亞于全面質量管理(TQC)。盡管它們有不少相同之處，但在性質上有GMP是法規(guī)，而TQC是活動的區(qū)別，嚴格嚴密是GMP的突出特點。
制藥設備是重要的生產手段，又是不可忽略的污染因素之一，這是GMP對制藥設備的一致觀點。WHO和FDA的GMP、CGMP(原料藥)及我國現行的GMP文本都將設備作為獨立章，雖論述不多，卻慨括了設計、制造、安裝、維修、使用等，如：要求“整體清潔”可理解為設備的外部、內部，也可是一組設備，其原理性很強。對此個人理解，GMP主要是從藥政管理及使用的角度提出的，故多認為是對設備使用而提出的要求，加之藥品生產與設備制造有行業(yè)隔斷性因素，也由于缺乏設備實施的細節(jié)，所以設備制造一直處于號召性的要求，而未能形成主動態(tài)的局面。從制藥設備與藥品生產關系上分析，制藥裝備不僅關系制藥工業(yè)的現代化，而且設備的規(guī)格、結構、材料、性能都對藥品生產有著大的影響，比如：設備規(guī)格與生產不配套，對原料藥生產來說就會產生一個批量由多次產量組合的“紙上批量”，致使藥物的混合度無法控制；又如：手動的、半自動的、單一功能的設備使制藥工藝不能連續(xù)而限制制藥工業(yè)的規(guī)模化、現代化，這些問題證實了設備與GMP的密切。據業(yè)內資料反映：嚴格講，制藥生產能真正達到GMP規(guī)范的不多，就廠房設施、設備等硬件與制度、管理等軟件相比，硬件似乎更為主要。從GMP動態(tài)看，今后制藥設備、密閉裝置、阻擋設施、自動化、微機處理將作為新的內容進入GMP，日本已搞了“醫(yī)療器械GMP”。因此就產生了把制藥設備GMP內容具體化的議題，這樣會更有易操作性，也正是此次行業(yè)搞設備GMP的本意。
隨GMP意識的增強，制藥廠商對設備選型更趨謹慎，功能全的先于功能單一的，有創(chuàng)新的先于老產品，外觀簡潔的先于不包裝的……他們認為價格并不代表產品性能及質量的優(yōu)劣，價格始終是zui后考慮的，性能不好(耗能、污染等)其損失是長時間的，可能遠大于對設備的投資。怎樣的設備才算貫徹了GMP，僅靠現行GMP還無法準確評判，在此按照規(guī)范初步把設備GMP定義為：具有滿足藥物(藥品)生產所需的工藝功能和衛(wèi)生、安全等配套功能，設備結構及其所用材料，不窩藏、滯留物料、不對加工的物質形成污染、也不對生產以外的環(huán)境產生污染或影響，且易于操作、維修、清洗的設備。這僅僅是歸納不是定論，有了這個初步的定義就可以促進設計，把GMP要領滲透到產品的制造中去。
二、貫徹制藥設備GMP要點的淺析
結合設備GMP的定義，那么所有的藥機產品就能產生各自的GMP控制范圍和GMP創(chuàng)新構思空間。制藥工藝的復雜決定了設備功能的多樣化，設備的優(yōu)劣也主要反映在能否滿足使用和環(huán)境的適用性上，因此制藥設備在制藥GMP這一特定條件下的適用性要求就多于普通的機械產品。以下對適用性要求從幾個主要方面簡述：
1 功能的設計及要求
功能指制藥機械在特定的使用和環(huán)境條件下，完成基本工藝動作的機電運動功能和操作中使藥物及工作室區(qū)不被污染等輔助功能。隨著高新技術的發(fā)展、交叉領域新技術滲入，先進的原理、機構、控制方法及檢測手段的應用，使制藥機械的功能不斷被充實和完善，但藥品生產對設備的要求也越來越苛刻，常規(guī)的設計已不滿足制藥中潔凈、清洗、不污染的要求，因而必須考慮改進或增加制藥生產所需的功能。以下只討論與GMP有關的主要功能。
(1) 凈化功能。潔凈是GMP的要點之一，對設備來講包含兩層意思，即：設備自身不對生產環(huán)境形成污染以及不對藥物產生污染。要達到這一標準就須在藥品加工中，對凡藥物(藥品)暴露的、室區(qū)一般潔凈度達不到或有人機污染可能的，原則上均應在設備上設計有凈化功能。不同場合的設備其要求的這一功能形式也不盡相同，如熱風循環(huán)干燥的設備，氣流污染是zui明顯的，其空氣的凈化；洗瓶、注水機用水的潔凈度；粉碎、制粒、包衣、壓片等粉體機械，其散塵的控制；灌裝設備的防塵問題均需采取別的凈化方法、裝置加以解決。就凈化問題，美FDA在CGMP中建議為防止意外污染，應盡可能考慮設備上實現在密閉系統中進行，即“不見陽光”的裝置。當然這并不是容易做到的，但也不是不可能的，象一步制粒器將原來多臺設備、敞口生產的多道工序合并在一個密閉內循環(huán)的容器設備中完成，開創(chuàng)了制藥原理與凈化需求結合的先例。凈化的方面很多，如：水、氣、塵等，某多功能提取罐設計采用電腦程控，使進、出料全程自動，達到操作生產上人機分離，除此還有自動擠壓排渣功能(廢渣可燃燒利用)，有著與眾不同的創(chuàng)新之處，在眾多同類產品中顯現出強的競爭勢頭。由此，只要設備設計能滿足上述要點，合理可行，設備就具有了這種功能。
(2) 清洗功能。目前設備清洗多處于人工清洗，能原位清洗的不多，人工清洗在克服了物料間交叉污染的同時，常常容易帶來新的污染，加上設備結構因素使之不易清洗等，這樣的事例在生產中反映較多。隨著對藥品純度和有效性的重視,GMP提倡的設備就地清洗(CIP)功能，將成為清洗技術的發(fā)展方面。國內也有一些CIP報導實例，像某雙錐干燥機的真空排氣管與罐體回轉密封處設計的自清洗裝置；某大型料液容器設計的高壓水沖機構；某發(fā)酵設備視鏡改進成易清洗結構等。對于清洗，過去制造廠不一定了解設備使用中物料變更、換批的清洗要求，往往不是忽略了該功能的設計就是不自覺地增加了設備清洗的難度，象料液加熱容器采用盤管結構，不僅不易清洗還會增加染菌的可能，在一些認為不會有污染的純水輸送系統中，從其泵體內所發(fā)現的粘附物，證實了細菌生長與污染的無處不在。所以GMP極其重視對制藥系統的中間設備、中間環(huán)節(jié)的清洗及監(jiān)測。至于清潔何處、怎樣清洗、清洗難易、清潔效果亦應結合考慮，對需要清洗或不易于清洗的開展CIP功能聯想，這樣杰出的CIP設計就會不斷地產生出來。
(3) 在線監(jiān)測與控制功能。主要指設備具有分析、處理系統，能自動完成幾個工步或工序工作的功能，這也是設備連線、聯動操作和控制的前提。GMP要求藥品的生產應是連續(xù)性的，且工序傳輸的時間zui短。但在目前純機械及功能單一設備多的情況下，是較難實現這一要求的，與此同時卻具有了擴展這一功能的有利條件。針對這些自動化水平不高、分散操作、靠經驗操作的人機參予比例大的設備，如何降低傳輸、周轉、間隔，減少人與藥物的接觸及縮短藥物暴露的時間，應成為設備設計及設備改進中重要的指導思想。實踐也證明了在制藥工藝流程中，設備的協調連線與在線控制功能是zui有成效的。
設備的在線功能取決于機、電、儀一體化技術的運用，隨著工業(yè)PC機、計量、顯示、分析儀器的設計應用，多機控制、隨機監(jiān)測、即時分析、數據顯示、記憶打印、程序控制、自動報警等新功能使在線技術得以推廣。像洗灌封聯動機組的人機對話控制系統等，使操作生產連續(xù)化成為可能。只要充分研究，其范圍就不只局限在生產線設備上了，多機組合、多工序組合、一機多能等均有望實現。
(4) 安全保護功能。藥物有熱敏、吸濕、揮發(fā)、反應等不同性質，不注意這些特性就容易造成藥物品質的改變，這也是設備設計應注意的問題。因此而產生了諸如防塵、防水、防過熱、防爆、防滲入、防靜電、防過載等保護功能，并且有些還要考慮在非正常情況下的保護，像高速運轉設備的“緊急制動”；高壓設備的“安全閥”；粉體動軸密封不得向藥物方面泄漏的結構；以及無瓶止灌、自動廢棄、卡阻停機、異物剔除等。以往的產品設計中較多注意對主要功能的開發(fā)，保護功能相對比較薄弱。現在，在同類產品多、水平又基本相當的情況下，用戶需要更完善的功能，使很多藥機產品也已考慮轉向增加新功能，或對產品改進或更新換代，像：應用儀器、儀表、電腦技術來實現設備操作中預警、顯示、處理等來代替人工和靠經驗的操作，完善設備的自動操作、自動保護功能，提高產品擋次，開展同類型產品的功能競爭。
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