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固體制劑生產及產品質量對制藥設備的要求
發布時間：2008-10-27固體制劑生產及產品質量對制藥設備的要求
一、 美國制藥行業對驗證工作的GMP要求
原則：
●在產品制造、包裝、檢驗及分發過程中的關鍵工藝過程，相關的廠房、空調、設備、 分析方法等需要驗證。
●所有對相關廠房、設備的確認應該考慮到滿足和符合產品驗證的要求。
設備：
● 在生產、包裝過程中使用的設備應該進行確認（Qualification）。
●公用工程/空調系統進行確認。
●通常固體口服制劑需要驗證/確認的設備（但不限定如下）： 制粒機 過篩機 混粉機 壓片機 包衣機清潔設備 提升機 地磅 包裝設備 空調系統 壓縮空氣系統 水系統
二、 設備確認/驗證的要求
1、 制藥企業在工廠的設計階段，必須考慮到GMP的各種原則和具體的要求，包括驗證的要求。
2、 因為制藥設備是藥品生產企業的設備，GMP對設備有專門的要求。對設備供應商選擇的主要原則：
●供應商在此以前提供此類設備的經驗能否保證在安裝、培訓和試車給予全面的支持。
● 供應商的信譽。
●供應商提供的技術培訓水平。
● 能否在供應商所在地進行設備性能測試。
●同類設備不同廠家的比較。
●是否了解GMP。
●成本、交貨期等等。
3、 設備的確認/驗證通常是由供應商、安裝單位、本工廠有關人員共同參與下，按照的設定的方案進行確認工作。
● 確認/驗證方案準備（文件工作）。
● IQ--安裝確認：機器設備的安裝符合GMP要求、安全要求及供貨單位的有關要求，相 應的技術說明書及維修手冊齊全并已存檔。
● OQ--運行確認：設備運行達到規定的技術指標，相應的管理程序要建立。
● PQ--HVAC（加熱通風空調系統），Compressed Air System（壓縮空氣系統），Water System（水系統）
● Process Validation--所有相關制造過程的設備，通過工藝驗證結果以證實設備技術指標 的實際性、可行性。
4、 以壓片機為例：
● IQ目標：安裝確認的目的是確保壓片機的安裝符合供應商及使用單位的各項要求。（設 備鑒定，制造商的規格，采購標準，安裝定位要求）
● OQ目標：運行確認的目的是證明壓片機的各項功能符合技術指標及使用的要求，操作及 控制系統將按照已建立技術指標及標準進行評價。
● 有關文件準備--SOP，維修手冊等
● 設備維修、保養、校正
● 運行測試要求：
a、安全系統測試 根據各設備的特點制定安全測試要求
b、傳動裝置測試 正常條件下、測試低速、中速、高速
c、斷電 斷電5－10秒，再啟動，觀察記錄壓片控制系統
d、壓力控制裝置 確認自動調節填料深度、剔片、壓片機短時間超出規定范圍的能力
e、空白片試運行 設定低速、中速、高速，取樣檢測片重差異、硬度、厚度。
5、 以混粉機為例：
安裝確認：按照所批準的方案進行確認
● 設備的鑒定資料
● 安裝的要求
● 制造商的技術規格
● 用戶的訂貨要求
● 確認設備的主要部件
● 公用工程的要求 通過安裝確認，須草擬SOP 運行確認
● 運行確認的方案
● 設備的必須資料維修校正手冊等
● 制定的標準操作規程
● 運行測試
a、 安全系統測試--根據各設備的情況制定安全測試要求
b、 控制板功能測試--操作混粉機的正常運行、緩慢、停止等
c、 傳動系統測試--記錄空載運行速度、重復正常裝載時的運行情況，制定可接收標準
d、 加料系統測試--按照文件要求逐條確認是否符合設計指標
e、 空白物料試運行--以空白物料的運行評價設備
三、 生產工藝過程驗證流程圖
原則：
●在產品制造、包裝、檢驗及分發過程中的關鍵工藝過程，相關的廠房、空調、設備、 分析方法等需要驗證。
●所有對相關廠房、設備的確認應該考慮到滿足和符合產品驗證的要求。
設備：
● 在生產、包裝過程中使用的設備應該進行確認（Qualification）。
●公用工程/空調系統進行確認。
●通常固體口服制劑需要驗證/確認的設備（但不限定如下）： 制粒機 過篩機 混粉機 壓片機 包衣機清潔設備 提升機 地磅 包裝設備 空調系統 壓縮空氣系統 水系統
二、 設備確認/驗證的要求
1、 制藥企業在工廠的設計階段，必須考慮到GMP的各種原則和具體的要求，包括驗證的要求。
2、 因為制藥設備是藥品生產企業的設備，GMP對設備有專門的要求。對設備供應商選擇的主要原則：
●供應商在此以前提供此類設備的經驗能否保證在安裝、培訓和試車給予全面的支持。
● 供應商的信譽。
●供應商提供的技術培訓水平。
● 能否在供應商所在地進行設備性能測試。
●同類設備不同廠家的比較。
●是否了解GMP。
●成本、交貨期等等。
3、 設備的確認/驗證通常是由供應商、安裝單位、本工廠有關人員共同參與下，按照的設定的方案進行確認工作。
● 確認/驗證方案準備（文件工作）。
● IQ--安裝確認：機器設備的安裝符合GMP要求、安全要求及供貨單位的有關要求，相 應的技術說明書及維修手冊齊全并已存檔。
● OQ--運行確認：設備運行達到規定的技術指標，相應的管理程序要建立。
● PQ--HVAC（加熱通風空調系統），Compressed Air System（壓縮空氣系統），Water System（水系統）
● Process Validation--所有相關制造過程的設備，通過工藝驗證結果以證實設備技術指標 的實際性、可行性。
4、 以壓片機為例：
● IQ目標：安裝確認的目的是確保壓片機的安裝符合供應商及使用單位的各項要求。（設 備鑒定，制造商的規格，采購標準，安裝定位要求）
● OQ目標：運行確認的目的是證明壓片機的各項功能符合技術指標及使用的要求，操作及 控制系統將按照已建立技術指標及標準進行評價。
● 有關文件準備--SOP，維修手冊等
● 設備維修、保養、校正
● 運行測試要求：
a、安全系統測試 根據各設備的特點制定安全測試要求
b、傳動裝置測試 正常條件下、測試低速、中速、高速
c、斷電 斷電5－10秒，再啟動，觀察記錄壓片控制系統
d、壓力控制裝置 確認自動調節填料深度、剔片、壓片機短時間超出規定范圍的能力
e、空白片試運行 設定低速、中速、高速，取樣檢測片重差異、硬度、厚度。
5、 以混粉機為例：
安裝確認：按照所批準的方案進行確認
● 設備的鑒定資料
● 安裝的要求
● 制造商的技術規格
● 用戶的訂貨要求
● 確認設備的主要部件
● 公用工程的要求 通過安裝確認，須草擬SOP 運行確認
● 運行確認的方案
● 設備的必須資料維修校正手冊等
● 制定的標準操作規程
● 運行測試
a、 安全系統測試--根據各設備的情況制定安全測試要求
b、 控制板功能測試--操作混粉機的正常運行、緩慢、停止等
c、 傳動系統測試--記錄空載運行速度、重復正常裝載時的運行情況，制定可接收標準
d、 加料系統測試--按照文件要求逐條確認是否符合設計指標
e、 空白物料試運行--以空白物料的運行評價設備
三、 生產工藝過程驗證流程圖
●制訂驗證方案 1、 由本廠某部門起草，質保及有關部門會簽，廠長批準。 2、 驗證方案包括以下內容： 2－1. 目標 2－2. 范圍 2－3. 參考資料 2－4. 相關設備及過程參數、檢驗方法 2－5. 生產工藝過程 2－6. 穩定性試驗 制訂驗證方案應考慮以下主要因素：
● 原輔料晶型/粒度/工藝路線對產品質量和工藝穩定性的影響。
● 設備型號/性能對質量和工藝穩定性的影響。
● 生產工藝條件的設定應考慮有效性和重復性。 以片劑生產過程的驗證為例：
Ⅰ.目標
Ⅱ.范圍 SQRT(n+1)
Ⅲ.設備 Ⅳ.詳細生產過程描述
Ⅴ.驗證程序
1． 制粒 取樣：5個點 檢驗：水份，粒徑分布 可接收的指標，根據工藝要求而定。 2． 混粉（驗證混粉時間的合理性） 取樣時：5個點
（或 取樣） 檢查項目：水份、含量均勻度、粒徑分布或顏色均勻度等。 可接收標準：視具體要求而定。 （如果設計混合條件，可考慮不同混合時間取樣）
3． 壓片（設定壓片所需的條件） 取樣：方法1）－設定從每15分鐘取樣直至300分鐘 方法2）－開始，1/4，2/4，3/4，終點 檢查項目：外觀、片重差異、硬度、厚度、崩解度、脆碎度、含量可接收指標：按具體工藝及質量標準而定。
4． 包衣（設定包衣條件）
取樣：根據工藝而定。 檢查項目：外觀AQL 崩解、干燥失重、硬度 片重差異可接收指標：內定
● 原輔料晶型/粒度/工藝路線對產品質量和工藝穩定性的影響。
● 設備型號/性能對質量和工藝穩定性的影響。
● 生產工藝條件的設定應考慮有效性和重復性。 以片劑生產過程的驗證為例：
Ⅰ.目標
Ⅱ.范圍 SQRT(n+1)
Ⅲ.設備 Ⅳ.詳細生產過程描述
Ⅴ.驗證程序
1． 制粒 取樣：5個點 檢驗：水份，粒徑分布 可接收的指標，根據工藝要求而定。 2． 混粉（驗證混粉時間的合理性） 取樣時：5個點
（或 取樣） 檢查項目：水份、含量均勻度、粒徑分布或顏色均勻度等。 可接收標準：視具體要求而定。 （如果設計混合條件，可考慮不同混合時間取樣）
3． 壓片（設定壓片所需的條件） 取樣：方法1）－設定從每15分鐘取樣直至300分鐘 方法2）－開始，1/4，2/4，3/4，終點 檢查項目：外觀、片重差異、硬度、厚度、崩解度、脆碎度、含量可接收指標：按具體工藝及質量標準而定。
4． 包衣（設定包衣條件）
取樣：根據工藝而定。 檢查項目：外觀AQL 崩解、干燥失重、硬度 片重差異可接收指標：內定
5． 成品分析 按照質量標準要求。驗證報告、結論
驗證報告、結論
● 概述
● 驗證評價
－可接收標準
－數據統計（按照驗證方案對所有數據進行相關統計，能否達到可接收指標）
● AQL檢查
●成品分析報告
● 結論 RSD計算： （片重差異，含量均勻性需計算RSD，相對標準偏差）
再驗證程序
☆ 當影響產品質量的主要因素，如工藝、質量控制方法、主要原輔料，主要生產設備等發生改變時以及生產一定周期后，重新再驗證。
☆ 主要原料供應商的改變。
☆ 驗證方案
☆ 驗證報告 回顧性驗證（Retrospective Validation）
☆ 收集足夠的資料和數據對生產過程和生產質量進行回顧性總結：
1． 至少評價20個批號。
2． 統計分析所有的組份和數據。
3． 比較主要步驟的差異性。
4． 穩定性狀況。
5． 計算控制限度并作圖
6． 小結。
驗證報告、結論
● 概述
● 驗證評價
－可接收標準
－數據統計（按照驗證方案對所有數據進行相關統計，能否達到可接收指標）
● AQL檢查
●成品分析報告
● 結論 RSD計算： （片重差異，含量均勻性需計算RSD，相對標準偏差）
再驗證程序
☆ 當影響產品質量的主要因素，如工藝、質量控制方法、主要原輔料，主要生產設備等發生改變時以及生產一定周期后，重新再驗證。
☆ 主要原料供應商的改變。
☆ 驗證方案
☆ 驗證報告 回顧性驗證（Retrospective Validation）
☆ 收集足夠的資料和數據對生產過程和生產質量進行回顧性總結：
1． 至少評價20個批號。
2． 統計分析所有的組份和數據。
3． 比較主要步驟的差異性。
4． 穩定性狀況。
5． 計算控制限度并作圖
6． 小結。
注：本資料來源于網絡，只用于技術交流