達克替尼

中文名稱:達克替尼（Dacomitinib，PF299804）

中文同義詞:(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰胺;PF299804(EGFR抑制劑);PF299804;DACOMITINIB;達克替尼;PF299804,達克替尼;EGFR抑制劑;達克米替尼;(達克替尼)游離

英文名稱:Dacomitinib (PF299804)

英文同義詞:Dacomitinib;PF-00299804-03;PF-00299804;DacoMitinib (PF-00299804);DacoMitinib,PF299804;DacoMitinib (PF299804,PF-00299804);DacoMitinib (PF299804, PF299);(2E)-N-[4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-methoxy-6-quinazolinyl]-4-(1-piperidinyl)-2-butenamide Dacomitinib (PF299804, PF299)

CAS號:1110813-31-4

分子式:C24H25ClFN5O2

分子量:469.9390032

醫藥級99% 

外觀：白色粉狀

包裝：50G/鋁箔袋

酪氨酸激酶抑制劑( tyrosine kinase inhibitors，TKIs) 是以受體酪氨酸激酶為靶點的藥物，與三磷酸腺苷( ATP) 競爭激酶域的ATP 結合位點，具有選擇性高、療效好、不良反應少等特點。表皮生長因子受體( epidermal growth factor receptor，EGFR) -TKIs 通常為小分子化合物，通過對受體酪氨酸激酶活性可逆或不可逆的抑制來發揮作用。常用的EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、拉帕替尼、阿法替尼、達克替尼、AZD9219。新近開發的阿帕-替尼是以小分子血管內皮生長因子受體( vascularendothelial growth factor receptor，VEGFR) 為靶點的

酪氨酸激酶抑制劑； 克唑替尼則是一種以間變性淋巴瘤激酶(ALK) 為靶點的酪氨酸激酶抑制劑。TKIs 增加了非小細胞肺癌( non-small cell lung cancer，NSCLC) 和乳腺癌患者的生存期，是NSCLC 和乳腺癌靶向治療的主要藥物，對TKIs 藥物藥動學的比較具有重要的臨床意義

達克替尼（Dacomitinib）是美國輝瑞公司（Pfizer）研制的第二代、不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI），該藥作用機制類似阿法替尼，能不可逆抑制三種不同ERBB家族分子成員，包括EGFR（HER1），HER2和HER4。可能因為可以抑制多個ERBB家族的蛋白，所以展示出較好的療效。

【藥理作用】^[1]

達克替尼是一種口服的小分子EGFR-TKI，能夠抑制野生型EGFＲ 和EGFＲ 突變T790M) 的NSCLC 患者。輝瑞公司臨床試驗在局部晚期或轉移性NSCLC 患者中對達克替尼進行研究，該試驗結果顯示未能延長OS。該公司正在進行另一項臨床試驗( ARCHER1050) ，與吉非替尼進行對比用于EGFR突變的晚期NSCLC 患者。此試驗將成為達克替尼將來批準上市的關鍵試驗

【藥代動力學】^[1]

服用45 mg 的達克替尼，具有80%的口服生物利用度。食物對藥物吸收只有

輕微影響。服用達克替尼后在紅細胞和血漿中分布相似。達克替尼多次給藥后在體內有輕度積累，半衰期較長( 72 h) 。達克替尼經CYP2D6 和CYP3A4 代謝，其活性代謝產物O-去甲基達克替尼具有與母體化合物相似的體外活性。達克替尼是CYP2D6 底物和抑制劑，在健康志愿者中與帕羅-西汀（一種CYP2D6強效抑制）聯用，達克替尼的AUC 升高37%。達克替尼與右美沙芬（一種CYP2D6 底物）合用，右美沙芬AUC 升高900%，達克替尼的AUC 沒有變化。達克替尼適度依賴于CYP2D6 代謝，可能需要調整劑量或有一個可選擇藥物取代。達克替尼藥物劑量的79%由糞便排泄，腎臟消除小于服用劑量的5%。

【制備】

將2-氨基-4-氟-苯甲酸(1)與甲脒(2) 和醋酸(3)在2-甲氧基乙醇的存在下反應得到7-氟-3H-喹唑-4-酮(4)。接 著將7-氟-3H-喹唑-4-酮(4)硝化成7-氟-6-硝基-3H-喹唑-4-酮(5)，可將其 用亞硫酰氯處理，得到4-氯-6-硝基-7-氟-3H-喹唑啉(6)。可將4-氨基-6- 硝基-7-氟-3H-喹唑啉(6)與上述以4-氟-3-氯-苯胺為代表的希望取代的 苯胺在叔胺和異丙醇的存在下混合，得到4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(7)。將4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(7)與具有結構式R3OH的醇(其中R3 如上述所定義)反應，得到了7-烷氧基化化合物(8)。將6-硝基化合物(8) 還原得到6-氨基類似物(9)。可將6-位氨基化合物(9)與鹵代烯酰氯(haloalkenoyl chloride)(12)(如4-溴-丁-2-烯酰氯、5-溴-戍-2-烯酰氯、4-氨基-丁-2-烯酰 氯或5-氨基-戊-2-烯酰氨)反應，得到烯酸[4-苯胺基]-7-烷氧基化-喹唑 啉-6-基-酰胺(13) ，最后可將喹唑啉-6-鏈烷酸化合物(13)用環胺(如哌啶等)處 理，得到所需要的最終化合物產物(14)達克替尼。