篇首語

基于科學(xué)和風(fēng)險的方法進(jìn)行生物大分子藥物的質(zhì)量體系設(shè)計。

背景知識

藥物一般分為大分子藥物(macro molecules)和小分子藥物（small molecules）兩類。

• 小分子藥物主要是指化學(xué)合成藥物，通常是分子量小于1000的有機(jī)化合物。憑借其小巧的結(jié)構(gòu)與化學(xué)組成，小分子成分可制成易于被機(jī)體吸收的片劑或膠囊，對于胃腸道溶解片劑，溶解的活性物質(zhì)會被機(jī)體吸收經(jīng)腸壁進(jìn)入血液。
• 大分子藥物(macro molecules)是依靠細(xì)胞生物合成的藥品，又叫生物制劑(biologics)。它是指應(yīng)用普通的或以基因工程、細(xì)胞工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等生物技術(shù)獲得的微生物、細(xì)胞及各種動物和人源組織和液體等生物材料制備的用于人類疾病預(yù)防、治療和診斷的藥品。

質(zhì)量源于設(shè)計QbD的應(yīng)用策略

任何一種藥物，從早期研發(fā)至生產(chǎn)出高質(zhì)量的商業(yè)化產(chǎn)品，需要全流程的應(yīng)用質(zhì)量源于設(shè)計QbD的理念，以期減少過程的變異性，確保生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性以及產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。

下面以質(zhì)量源于設(shè)計在CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品中的應(yīng)用進(jìn)行舉例說明：

1. 關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）：一般應(yīng)考慮鑒別，生物學(xué)效力，純度，雜質(zhì)，細(xì)胞數(shù)量（活細(xì)胞數(shù)，功能細(xì)胞數(shù)）和一般檢測等。
2. 關(guān)鍵物料屬性（CMA）：一般指制備細(xì)胞治療產(chǎn)品的物質(zhì)或材料，包括細(xì)胞、培養(yǎng)基、細(xì)胞因子、凍存液，基因修飾/改造用物質(zhì)、分選試劑或材料、細(xì)胞分離或活化抗體等、培養(yǎng)過程的添加物和與產(chǎn)品或中間樣品接觸的生產(chǎn)設(shè)備及輔料等。
3. 關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）：包括細(xì)胞功能特征如生長動力學(xué)、細(xì)胞年齡、細(xì)胞分泌的因子或特異基因的表達(dá)、轉(zhuǎn)導(dǎo)基因載體或轉(zhuǎn)染基因載體的制備及質(zhì)量控制、細(xì)胞供體篩選及檢測、CAR-T細(xì)胞制備工藝、工藝過程控制、細(xì)胞產(chǎn)品質(zhì)量控制等。

對于生物制劑企業(yè)來說，質(zhì)量源于設(shè)計QbD的挑戰(zhàn)在于：識別和確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性，關(guān)鍵物料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)，同時需要企業(yè)內(nèi)部多學(xué)科多團(tuán)隊(duì)的合作，包括研發(fā)人中，生產(chǎn)人員，質(zhì)檢人員和統(tǒng)計學(xué)家。

制藥質(zhì)量體系的應(yīng)用策略

對于新興的生物大分子藥物，由于大分子藥物的復(fù)雜性及易變性，僅通過對終產(chǎn)品的質(zhì)量檢定難以實(shí)現(xiàn)對產(chǎn)品的全面質(zhì)量控制。如何確保批次的質(zhì)量穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定合格，防止差錯和混淆，確保快速完成質(zhì)量檢測并放行，做好實(shí)時質(zhì)量跟蹤等方面，需要建立質(zhì)量體系的管理，并確保其持續(xù)改進(jìn)。

1. 根據(jù)藥品特點(diǎn)，建立基于風(fēng)險的技術(shù)轉(zhuǎn)移策略

傳統(tǒng)小分子藥物的技術(shù)轉(zhuǎn)移，通常是生產(chǎn)批量按比例擴(kuò)大（scale up）的過程；而生物大分子產(chǎn)品的技術(shù)轉(zhuǎn)移的過程，很多時候是橫向擴(kuò)展（scale up）的過程，也就是不是批量的增加，而是同時生產(chǎn)多個批號的過程；這種情況下，如何防止污染與交叉污染是企業(yè)必須更加關(guān)注的問題。

1. 強(qiáng)化文件管理體系在生產(chǎn)質(zhì)量控制中的應(yīng)用
2. GMP組織生產(chǎn)？如何確保不同來源的細(xì)胞原料、不同人工的操作、得到質(zhì)量波動在可控制范圍內(nèi)的產(chǎn)品？需要通過流程化的思考，將生物大分子藥物生產(chǎn)過程中多個復(fù)雜的流程進(jìn)行規(guī)范化管理，建立生產(chǎn)過程中的工藝管理和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），并以此作為各級管理人員和操作人員的工作依據(jù)和行為準(zhǔn)則。
3. 以文件化管理為基礎(chǔ)，強(qiáng)化人員的GMP知識培訓(xùn)
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5. 建立變更管理流程，確保變更的同時，不會引發(fā)意外的后果
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8. 建立偏差管理規(guī)程，對已發(fā)生的偏差進(jìn)行有效的管理
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11. 實(shí)施驗(yàn)證管理，科學(xué)組織藥品生產(chǎn)
12. GMP和制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系的基礎(chǔ)。對于生物大分子藥物來說，驗(yàn)證包括工藝驗(yàn)證，無菌驗(yàn)證，運(yùn)輸驗(yàn)證等。

• PQS），為生物大分子藥物造福更多的患者打下堅(jiān)實(shí)的質(zhì)量基礎(chǔ)。

總結(jié)

現(xiàn)今，生物制藥行業(yè)正迎來蓬勃發(fā)展的大好時機(jī)，但從產(chǎn)品研發(fā)到GMP生產(chǎn)的質(zhì)量管理存在巨大風(fēng)險和挑戰(zhàn)，風(fēng)險與機(jī)遇共存，建立科學(xué)的制藥質(zhì)量管理體系，控制生物大分子藥物的質(zhì)量風(fēng)險，兼顧安全性和有效性，對整個行業(yè)來說任重而道遠(yuǎn)。