C&Q迎來革新  應用整合C&Q方法

賈曉艷 柯爭先

篇首語

制藥行業需要基于科學和風險的確證新方法。

前言

制藥產品的生產設施、系統、公用工程和設備的設計、建造和確認應適合預期用途，這是一個普遍的監管期望。在以患者為中心的制藥項目中，藥監組織還要求將質量納入到產品和工藝，以保證患者的安全。

C&Q迎來革新

2019年6月，ISPE發布基準指南第5卷：Commissioning and Qualification（調試和確認，文中簡稱：C&Q）的第二版為制藥生產設施、系統、公用工程和設備的C&Q活動提供了基于科學和風險方法的實施指南，以證明其適合預期用途。

C&Q指南提供了一個基于科學和風險的，合規的、整合的C&Q方法(integrated C&Q approach)，該方法以ASTM E2500確證方法作為理論模型，結合了來自監管法規指南的要求（例如EMA，FDA，ICH等），其包括超前的知識管理，包含質量風險管理的應用，以及充分運用供應商現有活動和文件的整合測試，運用良好工程實踐GEP、主題專家SME等。

整合的C&Q方法變成了一個全新的、精益的方法，該方法主要集中在生產系統的關鍵方面，強調對產品和工藝的理解，以及質量源于設計QbD概念的應用，并延展至產品、工藝和系統生命周期，同時保證制藥項目能夠滿足藥管當局的監管期望，并能有效降低調試和確認以及后期的運營成本。

需要注意的是，C&Q指南第二版的發布，將取代以下ISPE指南的應用：

• ISPE Baseline Guide: Volume 5 – Commissioning and Qualification (First Edition)

ISPE 基準指南：第五卷 – 調試和確認（版）

• ISPE Guide: Science and Risk-Based Approach for the Delivery of Facilities, Systems, and Equipment
• 指南：基于科學和風險的設施、系統，和設備的交付
• ISPE Good Practice Guide: Applied Risk Management for Commissioning and Qualification
• 良好實踐指南：基于風險管理的調試和確認

C&Q指南中應用的關鍵術語

C&Q指南中應用了但不限于以下關鍵術語，其中部分術語引用了相關指南中的定義：

• Critical Aspects (CAs) 關鍵方面
• Critical Design Elements (CDEs) 關鍵設計要素
• Critical Process Parameter (CPP) 關鍵工藝參數
• Critical Quality Attribute (CQA) 關鍵質量屬性
• Design Review (DR) 設計審核
• Direct Impact System 直接影響系統
• Expected Results 預期結果
• Quality Risk Management (QRM) 質量風險管理（QRM）
• Suitable for the Intended Purpose 符合預期用途
• Verification 確證

C&Q指南中不再使用的術語

C&Q指南中說明不再使用V-Model  V-模型、Indirect Impact間接影響、Component Criticality Assessment 部件關鍵性評估等術語。其中：

• V模型被當前的包含系統風險評估SRA和追溯矩陣的確證新流程的線性模型所取代
• 系統分級取消了間接影響系統的類別
• 部件關鍵性評估變化為包含QTPP→CQA→CPP→CA→CDE的系統風險評估過程，從而更加關注于患者、產品與工藝

整合的C&Q方法

整合的C&Q方法應用了美國材料與試驗協會ASTM E2500《制藥、生物制藥生產系統和設備的規范、設計和確證標準指南》中生命周期方法的確證流程圖，并將其分解為可實施的具體過程，如下圖所示：

整合的C&Q方法執行流程：

1. 輸入包括產品和工藝的CQA/CPP
2. QbD的理念從目標產品質量概況QTPP，到確定產品的關鍵質量屬性CQA，然后工藝的每一步均必須考慮CQA且必須將工藝風險評估與CQA相關聯，以及應用QRM定義控制策略。工藝參數和質量屬性關鍵水平基于對患者和產品質量的潛在影響。
3. 用戶需求說明
4.  
5. 系統分級
6.  
7. 系統風險評估SRA
8. QRM，其中直接影響系統的風險評估用于檢查系統產品質量風險控制并識別CDE。對于系統風險評估來說，重要的是由理解工藝科學的主題專家SME來執行。
9. 設計審核DR/設計確認DQ
10. 在設計過程中進行迭代，以確保所有用戶需求和CDE都在設計中得到處理。直接影響系統的設計影響產品質量的各個方面在DQ中得到確認。需要注意的是，質量部門批準DQ。
11. C&Q計劃
12. SME團隊將會啟動編寫C&Q計劃或是C&Q策略。在項目執行的生命周期中，隨著信息的進一步收集，C&Q計劃或是C&Q策略將會進行動態更新。
13. C&Q測試和文件
14. C&Q測試和文件在施工過程中達到有測試意義的程度且滿足所有先決條件時就可以進行。這可能包括發貨前或收貨前檢查、工廠驗收測試FAT、施工質量文件確證和現場驗收測試SAT等活動。
15. 接收和放行
16. C&Q的后階段。此階段的完成確認系統符合預期用途，并且可以根據系統類型放行至工藝性能確認PPQ或商業用途。
17. 周期性審核
18.  

需要注意的是：整合的C&Q流程是靈活的，可伸縮的，需要根據制藥項目的大小、復雜性和新穎性，來合并相關文件以及可交付成果，這些可以作為項目策略記錄在C&Q計劃中。

整合C&Q方法的支持程序

支持整合C&Q方法的程序包括但不于如下內容：

• 供應商評估和管理程序
• 明確支持C&Q過程所需的變更管理程序
• 良好工程管理實踐GEP
• C&Q的良好文件管理

總結

應用整體的確證活動將有效的進行以患者為中心，基于科學和風險的方法，使調試、測試、確認和驗證活動更并具有成本效益。

術語

確證（Verification）：是一個系統的方法，用來證實生產系統、單獨或聯合操作，是否符合其預定用途，是否已正確安裝，并正確運行。這是一個總稱，它包括所有確保系統適合其用途的方法，如確認，調試和確認，確證，系統驗證或其他。

確證的定義來源于美國材料與試驗協會ASTM E2500《制藥、生物制藥生產系統和設備的規范、設計和確證標準指南》。

調試（Commissioning）：對設施、系統、公用工程和設備的啟動和移交，向終用戶提供一種經過良好規劃、文件化和管理的工程方法，從而產生滿足既定設計要求和利益相關方期望的安全和功能性環境。

參考文獻

1. ISPE Baseline Guide: Volume 5 – Commissioning and Qualification (Second Edition)
2. ASTM E2500-13 Standard Guide for Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment