前言

清潔活動，例如清潔生產用工藝設備以防止可能出現的交叉污染是GMP的一個基本方面。監管組織一直要求對清潔工藝進行驗證，并將其視為確保控制產品交叉污染以確保患者安全和產品質量的一項重要活動。

美國材料與試驗協會ASTM（American Society for Testing Materials）于2018年11月發布了針對清潔開發與驗證的標準指南ASTM E3106-18，意在指導清潔工藝開發階段與清潔驗證的過程，并對要點內容提供指導。

ASTM E3106-18清潔驗證指南在生命周期的清潔開發與驗證過程中基于三個方面進行考慮：

• 基于科學的方法應貫穿于清潔工藝開發和驗證的整個過程。
• 質量風險管理應貫穿于清潔工藝開發和驗證的整個過程。
• 適當的統計學分析應貫穿于清潔工藝開發和驗證的整個過程。

綜述

• 基于科學的方法

傳統的清潔驗證包括一個批準的方案，預定確認的可接受標準以及連續三次的清潔驗證過程執行，企業很少進行基于風險的適當次數的清潔程序評估并確認是否滿足驗收標準，以證明清潔程序有效。而隨著行業不斷的發展和技術進步，更為科學的方法逐步應用到清潔工藝當中，例如：

1. 質量源于設計QbD（Quality by Design）

• 選擇一個合適的清潔工藝
• 識別清潔工藝過程的控制策略
• 通過先驗知識、試驗和風險評估等方法，識別可能對清潔關鍵質量屬性(CQA)產生影響的材料的物料屬性和清潔工藝參數
• 確定關聯物料屬性和清潔工藝參數與清潔CQA的功能關系
• 充分理解的清潔工藝，結合質量風險管理，建立適當的控制策略，例如，包括設計空間和/或實時放行的建議

1. 過程分析技術PAT（Process Analytical Technology）

• PAT的一個期望目標是設計和開發易于理解的清潔工藝，從而始終確保清潔工藝結束時達到預期的清潔效果。這種清潔工藝在設計上符合質量與合規的原則，并可以在提率的同時減少對質量和管理方面的風險。
• 應設計、開發和充分理解清潔工藝，并建議采用on-line、in-line和at-line的測量和控制。

1. 實驗設計DoE（Design Of Experiment）

清潔驗證的目的是確認清潔工藝的有效性，以保證生產過程中的任何殘留不會危害患者安全或影響下一個產品的質量。清潔程序是整個清潔工藝的基礎。清潔程序包括三個基本的要素：范圍、維護所需的時間表和所要實現的目標。因此如何建立有效的清潔程序同時減少清潔工藝開發的時間和成本需要使用DoE的方法。

1. ADE/PDE的使用

在預定確認的可接受標準中ADE/PDE可用于為設備的清潔度設定基于科學的可接受標準。另外基于ADE/PDE的方法會更好的保證患者安全，并且可以在風險減緩的情況下減少驗證的工作量，如采用產品分組、設備分組、矩陣法和括號法等策略來減少清潔驗證的工作量時，ADE/PDE是其策略評估的一個重要的依據。

行業技術進步以及監管機構做出的努力，如FDA提出基于生命周期的驗證理念，ICH Q8制藥開發以及ICH Q9質量風險管理，這些均可以作為清潔工藝科學而有效實施的基礎。

• 質量風險管理

清潔后的殘留可能對患者安全和產品質量造成的風險應該進行科學的評估。然后，任何活動的范圍，例如清潔開發、清潔確認、清潔驗證、日常監測等，都應該由所呈現的風險級別來主導。

在質量風險管理方面參考ICH Q9的執行流程，清潔驗證的風險評估分為三個階段：風險識別，風險分析及風險評估。

• 風險識別的考慮要點主要從過程殘留物危害、設備設計危害和程序危害去考慮。
• 在確定所構成的危害之后，應分析與之相關的風險。風險分析應包括清潔工藝開發、設施/設備設計評審、清潔程序評審、分析方法選擇。分析還應確定可以通過哪些步驟來減緩已知風險。
• 應根據風險評估的總體結果制定清潔控制策略，包括清潔工藝知識和清潔工藝開發過程中獲得的理解，并包括在風險評估步驟中清潔確認運行期間收集和評估的清潔數據的結果。清潔控制策略應不斷改進，可以從清潔工藝的周期評估和日常監測中獲得新的知識。
• 基于風險的清潔工藝參數持續監測（常規取樣的水平和頻率）和清潔關鍵質量屬性的取樣應基于清潔工藝開發和確認運行期間收集的數據。
• 風險控制的措施，如涉及到變更，需要按照變更程序進行，評估是否引入新的風險，如果引入新的風險，需要按照質量風險管理的流程繼續進行風險分析。
• 周期性的風險評審，有助于清潔工藝的改進/優化，當引入新的產品需要對清潔工藝的合理性進行評估。

• 適當的統計學分析

在清潔工藝開發和驗證過程產生的數據需要進行統計學的分析，如制定合理的清潔驗證限度（如殘留限度，微生物限度等），這些限度還包括警戒限/行動限的制定，通過制定合理的可接受標準，從而大限度的保證患者的安全。

另外可以應用SPC（統計過程控制）方法對持續性清潔工藝產生的數據進行分析，以保證清潔工藝的穩定性和重現性。由于大部分清潔驗證數據可能不屬于正態分布，因此采用工藝性能指標（如CPK/PPK）也可以有效的定量衡量對患者產生風險的程度。

總結  

用于創建基于科學、風險和統計的清潔開發和清潔驗證的方法可以減少清潔工藝的復雜性，對降低清潔工藝成本，縮短清潔工藝周期等提供一個可行的方式，同時提高了清潔程序有效，從而確保患者安全和產品質量。