01
流體工藝中的管路組裝產品
通常會出現在哪些工藝段？
在生物制藥工藝中，通常而言，管路組裝是流體類產品中最重要的成員之一，它主要用于一次性系統和混合系統之間以及潔凈室或隔離器之間的傳輸。廣泛應用于抗體、疫苗、細胞與基因治療等生物工藝中流體的轉移，貫穿從上游細胞培養、下游層析純化到終端制劑灌裝的連接，涵蓋生物制藥全工藝步驟。
今天我們就來一起了解應用在生物制藥工藝(上游)階段的管路組裝類產品。
02
一次性管路組裝產品
在生物制藥工藝上游的應用有哪些？
制藥工藝上游生產過程中，無論是一次性生物反應器還是不銹鋼生物反應器，都離不開管路組裝產品的助力。
• 通常在生物制藥工藝中的上游工藝段會涉及到哪些組裝類的產品呢？
• 通常這些產品設計的考慮要點是什么呢？
現在一起來看如下幾款常見的組裝產品：
培養基過濾組裝
對于培養基過濾組裝的設計，需考慮如下要點：
1.根據培養基的性質、體積和過濾載量，選擇合適膜材及規格的過濾器，培養基過濾通常會有除支原體的需求，可以通過選擇0.2μm+0.1μm或0.45μm+0.1μm膜孔徑的過濾器。
2.過濾前的管路接口形式，既要考慮培養基儲液容器出口的接口形式(一般是TC50接口或CPC快接口)，也要考慮過濾器的接口形式，如果是對接TC50接口的儲液容器出口，對于圖示的過濾器，可以省去過濾前管路。
3.對于過濾后的管路，主要是考慮選擇無菌連接的形式和無菌斷開的形式，無菌連接可以選擇無菌連接器或熱塑管的無菌焊接，無菌斷開可以選擇無菌斷開器、熱塑管無菌斷開或金屬斷開環無菌斷開兩種形式。
上游工藝段一般選擇熱塑管的無菌斷開更普遍，確保長時間的細胞培養不會有染菌風險。
補料瓶子組裝
對于補料瓶子組裝的設計，需考慮如下要點：
1.根據補料液體的性質和體積，選擇合適材質和體積的瓶子。
2.補料口的無菌連接一般選擇熱塑管的無菌焊接，考慮補液的需求，若需要長時間上泵，會增加一段合適管徑的泵管，若熱塑管和泵管尺寸一致，也可以直接設計成可以上泵的熱塑管，瓶內管路長度一般是直接碰到瓶底，管路斜口或魚嘴口。
3.瓶子組裝一般需要呼吸器，瓶蓋至少是2通蓋，呼吸器方向參考上圖。
取樣袋/取樣瓶
在生物制藥的生產過程中，無菌取樣和無菌連接是一個非常重要的步驟，是產品質量的重要參考指標，取樣的核心要求有：
• 防止污染和交叉污染，避免對產品或者樣品產生影響；
• 對環境和操作人員具有保護性；
• 取樣具有代表性，易于操作等，樂純生物可以結合客戶實際工藝，設計多種取樣管路組裝，包括(多聯)取樣袋、(多聯)取樣瓶等。
03
對于搭配不銹鋼反應器的
其他取樣容器的設計需考慮的要點
1.根據取樣的需求，選擇合適體積的袋子或瓶子；
2.根據取樣的方式，選擇取樣管的接頭形式，上圖中的取樣瓶和取樣袋的就是使用了Y型取樣針的形式，需要搭配取樣支座一起使用，取樣支座是TC50的接口形式，適合配套不銹鋼反應器進行無菌取樣；
3. 取樣結束后的無菌斷開方式，一般更推薦使用手動斷開鉗對金屬斷開環進行斷開操作，和無菌斷開器相比，手動斷開鉗，操作更便捷容易；
4.同樣的取樣容器，瓶子組裝需要呼吸器，瓶蓋需要3通蓋，呼吸器方向參考上圖；
5.根據取樣容器斷開后，如何對容器中的樣品進行取樣，一般設計成魯爾取樣口或無針取樣器取樣口；
6.根據取樣數量的需求，若超過5個取樣數量，還可以設計成多聯取樣袋或多聯取樣瓶；
對于搭配一次性反應器的取樣容器的設計，和搭配不銹鋼罐體的取樣設計不同之處在于：不需要取樣支座，取樣的方式更靈活，可以是單個取樣容器形式，通過熱塑管多次無菌連接無菌斷開來實現多次取樣，也可以是多聯的取樣容器來實現多次取樣，其中多聯取樣袋參考上圖，根據單次的取樣體積、取樣次數，靈活設計。
04
一次性管路組裝產品
在生物制藥工藝中有哪些法規要求呢？
根據《EU GMP Annex manufacture of sterile products, Revision 2023》中的要求，管路連接需要保障無菌需要完整、連接得當，包括：
(一) 泄漏檢查
(二) 方案設計(無菌連接、快接、堵頭)
泄漏測試 - USP 1207、ASTM F2095–07、ISO 15747、 USP 1207.2
(一) USP <1207> 無菌產品包裝完整性評價
USP <1207.1> 產品生命周期中的包裝完整性測試一檢測方法選擇和驗證
USP <1207.2> 包裝完整性泄露測試技術
USP <1207.3> 包裝密封質量測試技術
(二) ASTM F2095 – 07
1.3.1 Test Method A—Pressure Decay Leak Test for Flexible Packages Without Restraining Plates
1.3.2 Test Method B—Pressure Decay Leak Test for Flexible Packages With Restraining Plates
(三)ISO 15747:Plastic container for intravenous injections:
Section A.3: an internal pressure of 50kPa between two plane parallel plates at (20 to 30) c. Maintain this pressure for 15 min.
(四)USP 1207.2：Deterministic Leak Test Technologies
Section 2.4: ASTM method A describes testing packages without use of a restraint mechanism. The method requires that the package reach a stable volume configuration (i.e., it stops stretching) to take a measurement. ASTM method B requires that the test sample is kept between restraining plates during the test to limit the volume of the pressurized package.
《國際制藥一次性使用系統應用與技術指南》中的確認與驗證項目包括：
?物理性能、生物安全性能、化學兼容性能、法規檢測要求、滅菌/消毒測試, 如下圖
樂純生物擁有10多年生產一次性管路組裝產品解決方案的經驗，可根據工藝應用搭配的生物反應器、儲配液系統等生產設備，配套提供可靠、經濟及安全的成熟傳輸解決方案。同時，這種方案設計能夠實現液體轉運、液體傳輸、液體過濾等工藝步驟。結合一次性產品本土生產制造的優勢，能夠大大為用戶縮短項目生產周期、加快產品的上市時間、提高制造靈活性以及降低成本。
細胞培養周期一般持續3-14天，有些產品長達一個月，這就需要通過定期或不定期的補料、取樣，來控制和調節培養過程，以期達到最佳的培養效果。從上文提到上游的管路組裝產品我們可以發現，這些補料和取樣的操作都需要無菌操作，上游階段的這些無菌操作離不開我們的核心產品Le-Flex® TPE熱塑管。
一次性管路組裝中的“軸心”
Le-Flex® TPE熱塑管
國產替代正當時，助力企業降本增效
由樂純生物自主研發生產的Le-Flex® TPE熱塑管，嚴格遵循ISO9001:2005 及ISO13485:2016 質量管理體系，通過嚴選醫療級原材料、自主配方、自主成型工藝，能夠提供符合行業安全要求的熱塑管路。
Le-Flex® TPE熱塑管有著優異的性能，超低水平的可提取物和顆粒物含量，可耐受伽馬輻照和高壓蒸汽雙滅菌，亞硝胺類雜質含量極低，自主化生產有穩定的供應力，通過嚴苛質量測試，如爆破測試、氣密性挑戰等。
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