冷鏈管理中的凍融技術發展面臨挑戰
隨著生物制藥市場不斷發展，分子管線日趨豐富及復雜，這意味著敏感型藥物及中間體的數量和種類日益增多，如mRNA疫苗，這個趨勢導致市場對凍融平臺方案的需求增加，以支持生物制品原液或中間體的低溫儲存、轉運和配送。但某些生物制品可能對冷凍濃縮和解凍造成的不利影響十分敏感，比如pH值改變、離子重新分布、蛋白質變性和相分離等，為避免出現上述不利結果，認真考量并規劃整個凍融過程至關重要。
凍融技術并不通用，各制藥公司可能面臨不同的壓力和驅動力，這些壓力和驅動力決定著他們的運營策略。因此，在挑選適合其供應鏈的最佳凍融平臺時，各公司的決策過程和結果也有區別。
為什么選擇冷凍？因為冷凍優勢顯著
• 低溫可減少化學和生物降解，并限制微生物生長，從而延長原液的保質期。
• 冷凍能提高工藝流程的靈活性并實現批量處理。
• 冷凍可減少產品和容器之間的相互作用，從而降低可提取物和可浸出物帶來的污染風險。
應如何選擇合適的冷鏈管理技術？
進行藥物研發及生產時，從細胞系開發到商業規模生產的多個階段都可能需要進行冷凍運輸。上游生產中涉及的冷凍操作，是為了將細胞從主細胞庫或工作細胞庫中轉移出來加以培養，這一步驟需要采用密閉系統以確保無菌處理，還需要具備在超低溫條件下保存細胞的能力，以及簡化冷鏈管理。下游生產中可能會涉及到中間體的冷凍操作，而最大的應用點在于原液的冷凍、儲存及解凍。隨著生物醫藥制造日益全球化，冷鏈運輸需求也大幅增加。如何將疫苗、重組治療性蛋白等高價值生物制品安全便捷地運輸到下一個生產場地，這也需要可靠的解決方案。除保證無菌處理和容器完整性外，制藥廠商還需要確保產品在解凍后充分混勻。
生物制品的來源和功能特征十分多樣。每種產品都有其不同特性，需要獨特的生產、運輸和儲存條件。比如蛋白質和mRNA疫苗的儲存和運輸溫度常常處于-20℃~-80℃之間，但細胞對溫度更為敏感，一般需要按照特定的冷卻梯度將其冷卻至超低溫狀態(<-135 ℃)進行儲存，以確保細胞活性。生物制品對溫度的要求關系到選擇合適的凍存容器，即凍存容器必須確保力學性能與所需溫度范圍兼容。
接著，制藥廠商應確定原液的冷凍和儲存方式。使用傳統的冰箱還是鼓風式冷凍機還是平板接觸式可控凍融機？應該采用可控速率冷凍還是被動冷凍技術？如果需要運輸，必須選擇合適的物流服務公司，并確保其擁有先進的技術和環境監測手段。相關決策還必須兼顧解凍過程，應該選擇被動解凍還是受控解凍？最后，還需要考慮料液在冷凍前如何進行分裝、解凍后如何進行排液？下一步工藝流程是否包含混勻？最終的決策將取決于生物制品及其所處的生命周期階段，并依賴產品關鍵質量屬性(CQA)這一需求的驅動。
賽多利斯提供多種不同凍融平臺解決方案，以應對不同客戶的不同需求：
• 對于結構穩定的生物制品原液，可以在現有冷凍設施上使用Celsius® FFT靈活凍融袋作為凍融容器，裝液量規格涵蓋2L、4L、6L和12L；
• 對于敏感型的生物制品原液，引入快速可控凍融解決方案Celsius® FFTp臥式平板凍融機搭配Celsius® FFTp靈活凍融袋是一個不錯的選擇，此方案可以有效減緩冷凍濃縮效應，降低凍融過程造成產品質量下降的風險，單批處理量高達120L；
• 而對于一些想要實現不同體積規模下，原液的凍融效果仍能夠保持一致的客戶需求來說，Celsius® CFT平臺解決方案是理想選擇，可最大限度減少人工操作，并實現整個凍融運輸網絡可追溯，單批處理量高達100L。
• 需要對原液凍融工藝進行開發與監測，可以選擇適用于實驗室研發或穩定性研究的臺式可控凍融系統Celsius® S3，同時它也是Celsius® CFT的縮小模型；
• 對于單批處理量高達200L及以上的原液，Celsius® FFT platform大體積凍融平臺解決方案能夠滿足用戶的大規模生產。
涉及冷凍料液的運輸，不僅需要考慮其運輸過程中的溫度穩定性，前提條件更應考慮運輸安全性，而這一點往往容易被制藥廠商所忽略。賽多利斯提供的凍融平臺解決方案，包含相應的運輸解決方案，并且根據ASTM D4169條款進行了機械運輸驗證，根據ISTA 7D進行了極端夏季和冬季條件下的溫度驗證。
可靠冷鏈的重要性
冷鏈管理解決方案需要順應生物制藥行業的發展趨勢。
• 強大的冷鏈有賴于安全、簡單、可靠的儲運解決方案；
• 敏感型原液需要在安全條件下及時運輸；
• 瓶子、不銹鋼罐等傳統冷凍方法可被采用速率可控技術的端到端凍融平臺方案取代。
量身定制，各有所好
總的來說，生物制藥公司有其獨特的應用需求，具體取決于業務類型、開發階段和產能。比如CMO由于項目的多樣性和差異性，所需要的凍融方案各不相同；而對于一些初創或小型制藥廠商，優先考慮是選擇合適的凍融容器確保料液的安全性，并且不會增加額外的硬件設施投入。實施有效的冷鏈管理解決方案常被認為既昂貴又復雜，但如果發生原液凍融操作流程中或者冷凍運輸后料液泄漏等問題，其整改成本會更加高昂。隨著mRNA疫苗和細胞療法等先進療法產品不斷涌現，確保冷鏈可靠運行的解決方案將成為重中之重。
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2.Lipowicz, M. (2018).Biopharma cold-chain market forecast.Pharmaceutical Commerce, 13(3).Retrieved from
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