隨著一次性系統(SUS)集成到下游加工中，從而更接近最終藥品，對可萃取物和可浸出物(E&L)的考慮已成為行業內的關鍵問題。然而，缺乏相關標準化導致不完整的E&L研究，沒有涵蓋整個工藝過程中遇到的條件。這使得最終用戶難以選擇合適的一次性組件。
制藥行業面臨的挑戰是：
• 防止對E&L的監管要求的誤解，因為它們也用于成品容器，將它們應用于加工接觸材料
• 通過定義兩者的責任限制和運營范圍，彌合最終用戶期望和供應商能力之間的差距。
本文的目的是使用風險管理和質量源于設計(QBD)方法澄清和強調在評估SUS時區分可萃取物和可浸出物的重要性。并支持一次性開發和市場推廣。
本文介紹了評估SUS的E&L的基于風險的方法。事實上，盡管這種法規的基礎已經存在，但關于一次性技術(SUT)的法規尚不存在。例如，在美國，21 CFR 211.65 規定，“設備的構造應使接觸組件、加工材料或藥品的表面不得具有反應性、添加劑或吸收性，從而改變藥品的安全性、特性、強度、質量或純度超出官方或其他既定要求。
兩個術語，兩個視角
SUT成為生物制藥行業的一部分已有大約十年的歷史。由于術語是準備和理解任何新領域的關鍵要素，因此定義常用術語并正確使用它們至關重要。
許多人使用“可萃取物和可浸出物”作為單個術語，但這些概念反映了兩種截然不同的化學物質，盡管兩者都是從組件遷移而來的。
可萃取物是在受控和夸張的條件下從SUS遷移到模型溶劑溶液中的化合物，具體取決于溫度、pH值、極性和時間。SUS在生物制藥過程中通常不會暴露于這些條件。
可浸出物是在正常生物制藥工藝條件下從SUS遷移到工藝溶液中的化合物；它們可能最終出現在最終的藥品配方中。在大多數情況下，可浸出物是可萃取物的一個子集，盡管與產品成分的相互作用可能會產生不被視為可萃取物的可浸出物。
可萃取物和可浸出物研究追求不同的目標：可萃取物研究旨在獲得可在夸大條件下提取的化學成分的指紋圖譜。對這些指紋圖譜進行毒理學審查，并對潛在問題成分進行風險評估，有助于選擇合適的SUS。可提取研究也可用作基線，以確保 SUS 隨時間推移的一致性。
可浸出物研究可確定從 SUS 遷移到工藝溶液中的化合物，并表征工藝流體的可能吸附和/或吸收(在正常工藝條件下)。這些數據使毒理學家能夠確定藥品中是否存在可能危及患者安全的成分。此外，可浸出物數據可以表明存在可能與藥品本身相互作用的化學成分，并有助于評估藥物效力和/或穩定性改變的可能性。由于浸出會隨著時間的推移而持續，對患者安全和藥品療效構成風險，因此可浸出物也可能出現在穩定性研究中。
這些定義(尤其是對于可萃取物)并不完全平衡。必須對生物制造過程中的不同應用和情況進行分類，以突出產品接觸材料中E&L曲線的重量和關鍵性。
監管機構預計，最終劑型將具有明確的降解特征，包括工藝接觸材料中的可浸出物，即使它們不會對患者構成任何重大健康風險。作為此概況的一部分，必須有針對性地進行評估和緩解E&L。由于可能影響E&L評估的參數數量以及痕量級分析的需要，這是具有挑戰性的。
SUS制造商、供應商和最終用戶(藥品制造商)之間的協作和明確角色定義對于確保患者安全和產品功效至關重要。即使在藥品生產過程中使用一次性組件和組件之前的運輸和儲存也是如此。
確定責任的最簡單方法是建立清晰的溝通和透明的文件交換(認證、報告、結論、決策會議紀要和任何法律協議)。RACI(負責、問責、咨詢、知情)責任分配表等工具可用于確定利益相關者的責任。
* 預滅菌的產品、設備和包裝設計為使用一次或幾次，具體取決于具體情況，并丟棄。
基于風險的方法
應針對SUS生產和藥物開發的不同階段建立可萃取物和可浸出物的風險評估，以平衡商業風險和患者安全。必須考慮業務風險，但絕不能以犧牲患者安全為代價。供應商對最終用戶期望(用戶需求規格)的可萃取物分析成本以及進行更復雜的可萃取物研究的可行性有相當大的關聯。
最終用戶和供應商在業務影響分析中都有利害關系。歸根結底，主要考慮因素必須放在產品質量和安全上，應通過適當的風險評估和緩解策略(如質量風險管理)進行評估。每單位最終藥品劑型的浸出物量(以及位置學)是最終的監管預期。最終用戶必須按照監管機構的要求遵守這種患者風險管理方法。
QBD 方法
E&L計劃應基于QBD(質量源于設計)原則和對生物制造過程的透徹理解。使用這種方法，供應商應根據基線安全評估和化學研究，對從原材料采購到處置的過程中的SUS進行E&L研究，包括滅菌等關鍵工藝點。最終用戶應首先根據供應商提供的文檔評估 SUS 組件在工藝流程方面的重要性。
化學指紋圖譜分析將確保沒有發現有毒物質(或遠低于限值)，并且產品不太可能與最終藥品相互作用。需要對照提取研究做出明智的材料選擇，滿足監管期望，評估材料的安全性，并控制最終劑型中吸收的可浸出物，保證藥品安全、純度達到相應要求。
許多人使用“可萃取物和可浸出物”作為單個術語，但這兩個概念反映了兩種截然不同的化學物質，盡管兩者都是從組件遷移而來的
可萃取物評估方法
在對加工中的SUS進行可萃取物研究之前，最終用戶應在風險評估方法中評估一次性材料屬性，包括劑型、配方成分、預期用途和穩定性，同時考慮SUS組件的預期用途和工藝條件。實驗設計應考慮可能影響提取和結果分析質量的幾個因素(圖1)：
• 型號溶劑選擇
• 表面積與體積比
• 每體積模型溶劑中每種可萃取物或可浸出物的質量
• 提取時間點
• 測試的材料類型
• 相關結構和物理特性：SUT 樹脂、薄膜、組件、組件和系統
應根據各種目標物種和劑型，使用多種提取技術和各種極性的溶劑對組分進行測試。因為“最多”并不意味著“更好”，所以在接觸材料提取過程中，不應期望化合物的最大數量(接觸時間、溶劑濃度、提取動力學)，而應選擇適當的提取條件和分析方法，以預測特定應用中產生的可浸出物。然后使用基于靈敏度、檢測限和目標物質特性(考慮第一揮發物、半揮發物或非揮發物)的分析技術對提取物進行評估。
經過毒理學分析后，可以識別和評估可提取物的潛在毒性和安全閾值。如果發現潛在的毒性，最終用戶應將結果報告給供應商，并停止使用經過測試的SUS組件，直到制定風險緩解策略。供應商應遵循基于所有行業認可標準的通用提取方法，并且與最終用戶的溝通必須基于雙方同意的報告方法。
圖 1：準確、高效和合適的提取的石川圖
圖2：根據風險等級對E&L的SUS資格要求
可浸出的評估方法
SUS浸出物的評估應基于風險和科學的方法，以確保最終藥品的安全性和純度。應使用流程知識、開發過程中獲得的經驗以及全面的流程理解來評估與實施 SUS 相關的風險管理。風險管理原則可以識別、評估、溝通和減輕可能影響產品質量和患者安全的可浸出物。應使用可浸出曲線來確定SUS在正常工藝條件下的殘留化學特性以及對藥品和患者安全的毒理學影響。如果可浸出材料對關鍵質量屬性產生不利影響，例如最終和/或中間產品的純度、安全性、功效、特性、強度或其成功生產與否等，則該材料不建議使用。
風險可能基于SUS浸出液造成的危害的嚴重程度、發生浸出的可能性以及通過過程中制造控制檢測到浸出物質的可能性。一旦最終確定并對感興趣的一次性組件進行總體風險評級(低、中或高)，就應建立資格要求，以確認一次性組件的預期用途(圖2)。
建議采用逐案方法，以確定在可浸出物研究中應分析哪些可萃取物。對于中等和更高評級的風險，特定產品的評估應基于可提取的數據，并在毒理學家的監督下進行。給定適用于最終用戶生物過程的高質量數據，可提取物數據可以指導和定義可浸出物研究的深度。此外，最終用戶應考慮可浸出物也可以來源于可提取物和藥物制劑化合物之間的相互作用。
結論
conclusion
對工藝接觸材料實施這種方法的一個關鍵優勢是，它可以確定需要進行可浸出研究的位置，并根據浸出傾向集中精力。QbD 風險評估以及供應商和最終用戶之間的協同協作是主要原則，應通過更好地了解供應商的行業期望來促進 SUS 的實施。這推動了研究設計的統一性，允許整合來自多個供應商的數據，并促進組件之間的評估和比較。
生物制藥一次性用品的制造需經過嚴謹的設計，功能、外觀與其用途相適應，設計完成之后進行嚴格的選材，材料的選擇在生物制藥行業中至關重要，材料選擇要考慮材料的E&L它關乎到最終成品是否能夠被正常使用，若制造材料會影響到生物制造工藝的進程，那這個材料必然是不可取的，選好相應制造材料后制造出的成品也需進行各種相關性驗證，風險評估，確認相關產品符合要求，能夠正常適用于生物制藥生產過程中。
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引用
• 1 美國食品和藥物管理局。《聯邦法規》第 21 篇，第一章，C 分章，第 211 部分，D 子部分，第 211.65 節，“設備制造”。
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