新的研究表明，雖然大多數已知類型的DNA損傷是由我們細胞內部的DNA修復機制修復的，但某些形式的DNA損傷逃避修復，并可能持續多年。這意味著這種損傷有多次機會產生有害的突變，從而導致癌癥。

來自威康-桑格研究所的科學家及其合作者分析了來自多個個體的數百個單細胞的家族樹。研究小組根據細胞間的共同突變模式拼湊出了這些家系樹，表明它們有共同的祖先。

研究人員在家譜樹中發現了意想不到的突變遺傳模式，揭示出一些DNA損傷持續存在，無法修復。就造血干細胞而言，這種情況可能持續兩到三年。

2025年1月15日發表在《自然》雜志上的這項研究改變了我們對突變的看法，并對理解各種癌癥的發展具有重要意義。

在我們的一生中，我們身體中的所有細胞都會在基因組中積累遺傳錯誤，這被稱為體細胞突變。這些可能是由有害的環境暴露引起的，比如吸煙，以及我們細胞中發生的日常化學反應。

DNA損傷不同于突變。突變是標準的四個DNA堿基（A、G、T或C）中的一個出現在錯誤的位置，類似于拼寫錯誤，而DNA損傷是DNA的化學改變，就像一個模糊的、無法辨認的字母。DNA損傷會導致基因序列在細胞分裂過程中被誤讀和復制——這被稱為DNA復制，這會引入永-久性突變，從而導致癌癥的發展。然而，DNA損傷本身通常會被我們細胞中的修復機制迅速識別和修復。

如果研究人員能夠更好地了解突變的原因和機制，他們可能能夠干預、減緩或消除突變。

在一項新的研究中，桑格研究所的科學家和他們的合作者分析了來自個體的數百個單細胞的家譜數據。家譜是根據細胞之間共有的基因組突變模式構建的——例如，具有許多共同突變的細胞具有最近的共同祖先細胞，并且關系密切。

研究人員整理了七組已發表的這些家譜，被稱為體細胞系統發育。該數據集包括來自89個個體的103個系統發生1，涵蓋血液干細胞、支氣管上皮細胞和肝細胞。

研究小組在家譜中發現了意想不到的突變遺傳模式，揭示了一些DNA損傷可以通過多輪細胞分裂而持續不修復。這在血液干細胞中尤其明顯，其中15%至20%的突變是由一種特定類型的DNA損傷引起的，這種損傷平均持續2至3年，在某些情況下甚至更長。

這意味著在細胞分裂過程中，每次細胞試圖復制受損的DNA時，它都會犯不同的錯誤，導致來自單一DNA損傷來源的多種不同突變。重要的是，這會產生多種可能導致癌癥的有害突變。研究人員認為，盡管這些類型的DNA損傷很少發生，但它們的持續多年意味著它們可以引起與更常見的DNA損傷一樣多的突變。

總的來說，這些發現改變了研究人員對突變的看法，并對癌癥的發展產生了影響。

來自惠康桑格研究所和巴茨癌癥研究所的第一作者Michael Spencer Chapman博士說：“有了這些家譜，我們可以將一個人身上數百個細胞的關系直接追溯到受孕，這意味著我們可以追溯每個細胞經歷的分裂。正是這些大規模的、新穎的數據集讓我們得到了這個意想不到的發現，即某些形式的DNA損傷可以持續很長時間而不被修復。這項研究是探索性科學的一個主要例子——你不知道你會發現什么，直到你去看；你必須保持好奇心。”

來自Wellcome Sanger研究所的作者Emily Mitchell說：“當我們特別探索血液干細胞的家譜時，我們發現了一種特定類型的DNA損傷，它導致了這些細胞中大約15%到20%的突變，并且可以持續數年。目前還不清楚為什么這個過程只在血液干細胞中發現，而在其他健康組織中沒有發現。知道DNA損傷是持久的，為研究損傷的實質提供了新的途徑。隨著我們繼續更好地了解突變的原因，我們可能有一天能夠干預并消除它們。”

該研究報告的第一作者Peter Campbell博士說：“我們已經確定了DNA損傷的形式，這些DNA損傷可以逃脫我們的DNA修復機制，在基因組中持續存在數天、數月甚至數年。這些發現與科學家們之前對突變如何獲得的基本原理的看法不符。這種范式轉變為我們思考突變的方式帶來了一個新的維度，對于研究界在設計未來的研究時非常重要。”