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發現新型替加環素高水平耐藥機制,慎用四環素類

2019-6-11  

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一直以來,抗生素在治療細菌性的感染、預防疾病傳播和將感染的嚴重并發癥減少至較低程度等方面發揮著重要作用,它曾經挽救了無數生命,但也會因使用不當增加耐藥細菌的種類和數量。在這場細菌與抗生素的“戰斗”中,“知己知彼”成為科學家對付各類新型疾病的不二法門。
近日,中國工程院院士、中國農業大學動物醫學院教授沈建忠團隊發現了新型替加環素高水平耐藥機制,間接地對四環素類藥物,尤其是金霉素和土霉素作為抗菌促生長劑在畜禽養殖業中的使用起到了警示作用。相關研究日前發表在《自然—微生物學》上。
筑造健康防御塔
土霉素片、金霉素眼膏,這些名詞大家可能都不陌生。作為抗生素藥物四環素類的一種,它們的新兄弟替加環素來得可不算早,直到2011年才走入國人的生活。
不過,好戲總是在后頭。“姍姍來遲”的替加環素剛出場就展現了驚人的實力,對抑制一些高適應性細菌生長發揮著良好的功效。世界衛生組織(WHO)將其列為治療臨床多重耐藥菌感染極其重要的抗菌藥物,用于皮膚和皮膚組織感染及腹腔內復雜感染的治療。
“當前醫學臨床中多重耐藥革蘭氏陰性菌對碳青霉烯類的耐藥性日益嚴峻,細菌的‘反擊’能力遠遠超出了人類的想象。多重耐藥菌、超級細菌不斷擊破抗生素為人類健康筑起的‘防御塔’。”論文作者之一、中國農業大學動物醫學院教授沈建忠團隊核心骨干*博士告訴《中國科學報》,他們開展動物源病原菌耐藥性監測已持續多年,“實力顯著”的替加環素就是其中的重點監測對象。
“監測工作就像機體防御一樣,你需要時刻關注細菌的升級變化,以便及時反應與控制。我們在山東、廣東等重點畜禽養殖地區都設有耐藥監測點。長期監測結果發現,大腸桿菌對替加環素耐藥性都較低,僅需1mg/L的抗生素濃度就可抑制其生長。”他說。
發現新型耐藥機制
然而,一切在2017年發生了變化。
*介紹,在某次試驗中,他們發現一些動物源細菌對替加環素的很小抑菌濃度由原先的1 mg/L提升到了32 mg/L甚至64 mg/L,這意味著細菌提高了對抗生素的“戰斗能力”。
鑒于這驚人發現,他們決定繼續對病原菌的替加環素耐藥性進行監控。為此,課題組聯合江蘇省農科院研究人員展開了試驗。在豬源樣本中,研究人員發現了攜帶tet(X)基因變異體的鮑曼不動桿菌和大腸桿菌各1株,其編碼蛋白分別與已發現的野生型TetX具有85.1% 和93.8%的氨基酸同源性,因此命名為tet(X3)和tet(X4)。
隨后,課題組運用功能性克隆、蛋白三級結構預測、分子對接,并輔以蛋白酶動力學、質譜及核磁共振等多種技術方法驗證了兩類新型變異體對四環素類藥物的修飾功能。
在基因可轉移性研究中,科研人員發現,tet(X3)和tet(X4)均位于細菌的多重耐藥質粒上,可通過接合轉移進入肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌和大腸桿菌等臨床重要病原菌中。更重要的是,動物試驗模型證實了tet(X)變異體可導致臨床上替加環素對攜帶該類耐藥基因的病原菌感染治療的失敗。
流行病學回溯性調查表明,tet(X3)和tet(X4)在國內動物源和食品源細菌中的平均檢出率為6.9%,其中某些地區豬源大腸桿菌的檢出率達到了66.7%,且有5株牛源不動桿菌同時攜帶了碳青霉烯耐藥基因blaNDM-1和tet(X3)。另外,課題組還從3株人醫臨床感染源大腸桿菌和1株鮑曼不動桿菌中檢出了tet(X4),雖然檢出率較低(0.07%),但其風險不容忽視。
尤其值得注意的是,這兩類新型tet(X)變異體還存在交叉耐藥性,可介導對傳統的一、二代四環素類藥物耐藥。
“當前,以金霉素、土霉素和多西環素為代表的一、二代四環素類藥物是畜禽養殖業中用量很大的抗菌藥物,廣泛應用于畜禽促生長與感染性疾病的預防治療。較強的藥物選擇壓力可能會促使tet(X)變異體及其攜帶菌在畜禽體內及養殖環境中的富集與轉移,增加其通過食物鏈或環境傳播的可能性。”*說。
抗生素使用需合理謹慎
盡管替加環素尚未應用到畜禽動物養殖中,但是此項研究對四環素類藥物,尤其是金霉素和土霉素作為促生長劑在畜禽養殖業中的使用起到了警示作用。
據統計,世界范圍內四環素類藥物在養殖動物中的使用占所有獸用抗生素總量的48%,,在亞洲地區僅次于磺胺類藥物。
*介紹,多數西方國家僅用四環素類藥物治療和預防動物細菌感染性疾病,明令禁止用作促生長劑,然而在我國卻暫未禁止。“不過這是普遍的現象,世界上超過25個國家包括美國在內,都將四環素類藥物用作抗菌促生長劑。”
他指出,藥物使用很重要的原則是遵守其使用規定。畜禽等在進入市場前需有一定時間的休藥期,以便抗生素的代謝排出。不過鑒于層出不窮的抗生素污染,國家農業農村部擬計劃在2020年取締包括四環素類在內的抗菌藥物用作促生長劑,僅保留中藥類飼料添加劑,以保證畜禽的健康養殖。
“不過這會出現一個問題,即在健康狀況下中藥可保持養殖動物的穩定生長,但在疾病暴發時,中藥類添加劑無法*替代抗生素。”*表示,在這種情況下抗生素更應合理謹慎地使用,比如選擇只對特定細菌發揮藥效而不影響其它正常菌群的藥物。未來團隊將針對畜禽感染性疾病的診斷與治療開展進一步研究;同時繼續評估四環素類抗生素在食品動物中使用的風險。

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